TADALAFILA E CLOMIPRAMINA SUBLINGUAL

TADALAFILA E CLOMIPRAMINA SUBLINGUAL PARA O TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ERÉTIL ASSOCIADA À EJACULAÇÃO PRECOCE

Anderson de Oliveira Ferreira Farm., MSc. PhD (cand.)

Introdução
A disfunção erétil (DE) e as desordens ejaculatórias, como a ejaculação precoce ou prematura (EP), são consideradas os tipos mais comuns de disfunção sexual masculina (LIN; DOUGLASS, 2010). A inabilidade para obter ou manter uma ereção suficiente para um desempenho sexual satisfatório é uma definição comumente aceita para a disfunção erétil ou impotência (American Urological Association, 2005). Já a EP é caracterizada normalmente pela inabilidade para retardar a ejaculação, ocorrendo antes ou logo após o início do intercurso, subsequentemente associada com sentimentos de estresse, frustação e/ou falta de intimidade sexual (LIN; DOUGLASS, 2010).

Prevalência da disfunção erétil e da ejaculação precoce
É relatado que a DE pode afetar até 40% dos homens de idades entre 40 a 70 anos, desenvolvendo-se predominantemente com o envelhecimento e a EP apresenta uma prevalência variando de 3 a 30% (FELDMAN et al., 1994; KORENMAN, 2005; CORONA et al., 2015). Diferentemente da DE para qual a prevalência é maior em homens mais velhos, a EP ocorre com similar frequência, independente da idade (MONTAGUE et al., 2004; CARSON et al., 2006).

Patofisiologia disfunção erétil
O desenvolvimento da DE é tipicamente associado com uma causa subjacente de natureza orgânica. Doenças vasculares como a hipertensão, hiperlipidemia e diabetes mellitus têm sido associadas com a DE em vários estudos (FELDMAN et al., 1994; LIN; DOUGLASS, 2010). Fatores de risco modificáveis associados com doença cardiovascular como tabagismo, obesidade e estilo de vida sedentário também são relacionados à DE. Causas psicogênicas relacionadas a DE como a depressão, ansiedade e falta de autoconfiança podem coexistir com a DE orgânica ou elas podem ser as causas primárias em pacientes que não tenham fatores de riscos para doença vascular. Distúrbios neurogênicos envolvendo o sistema nervoso central (SNC) ou o sistema nervoso periférico como acidente vascular encefálico, lesão na medula espinhal, doença de Parkinson e esclerose múltipla também têm sido associados com DE. Adicionalmente, pacientes com histórico de hiperplasia prostática benigna, doença de Peyronie, hipogonadismo ou aqueles submetidos a prostatectomia radical secundária ao câncer de próstata, apresentam risco maior de desenvolvimento da DE (MONTAGUE et al., 2004).

A disfunção erétil induzida por medicamento é relativamente comum e pode complicar o tratamento médico de condições subjacentes associadas com DE, como hipertensão, depressão e HPB. Betabloqueadores, inibidores seletivos da recaptação da serotonina e antagonistas do receptor alfa-adrenérgico urosseletivos são associados com a perda de libido ou distúrbios ejaculatórios, resultando na descontinuação pelo paciente e no comprometimento do tratamento dessas condições (FRANCIS et al., 2007).

Patofisiologia da ejaculação precoce
A EP foi no passado recente tradicionalmente considerada somente como um problema psicológico, uma neurose relacionada a conflitos inconscientes (JANNINI et al., 2002; HARTMANN, 2009). Evidências médicas atuais reconhecem que embora causas psicogênicas, como a ansiedade relacionada ao desempenho sexual, permaneçam como condições subjacentes importantes na EP; fatores orgânicos (ex. alterações hormonais, prostatite e disfunção erétil) são sugeridos como determinantes importantes em alguns casos. Em particular, fatores genéticos têm sido propostos como possíveis determinantes orgânicos da EP ao longo da vida (CORONA et al., 2015). Embora sua etiologia não seja completamente conhecida, acumulam-se evidências que suportam o papel de componente neurofisiológico e/ou comportamental. Pacientes com EP possuem quadro consistente com um foco neurofisiológico, incluindo histórico familiar de EP, hipersensibilidade peniana, reflexo ejaculatório excessivo e sensibilidade do receptor de serotonina (PAYNE; SADOVSKY, 2007). Vários neurotransmissores têm sido implicados por seus papéis no complexo processo do reflexo ejaculatório, incluindo a serotonina exibindo um papel inibitório durante a ejaculação (GIULIANO; HELLSTROM, 2008).

Correlação entre disfunção erétil e ejaculação precoce
A disfunção erétil e a ejaculação precoce têm sido correlacionadas em alguns estudos. Corona e colaboradores relataram que a EP poderia ser encontrada em cerca de um terço dos pacientes com DE (CORONA et al., 2004; CORONA et al., 2006). Similarmente, o grande acompanhamento Ásia-Pacífico de uma amostra aleatória de homens heterossexuais com idade entre 18 e 65 anos (n=4997) com relacionamentos estáveis, mostrou mais de 30% dos pacientes com EP e DE concomitantes (McMAHON et al., 2012). De acordo com o Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors (GSSAB), um acompanhamento internacional de vários aspectos do sexo e relacionamentos entre adultos com idade entre 40 e 80 anos procedentes de 29 diferentes países, mostrou uma significante correlação entre DE e EP nas regiões estudadas (LAUMANN et al., 2005). Corona e colaboradores em uma revisão sistemática e metanálise concluíram que a DE e EP não são entidades distintas separadas. Portanto, elas não deveriam ser categorizadas em um formato rígido de diagnóstico e sim, vistas em uma perspectiva dimensional (CORONA et al., 2015).

Opções farmacológicas para o tratamento da disfunção erétil
Atualmente os agentes disponíveis para o tratamento da DE incluem os inibidores orais da fosfodiesterase tipo 5 (ex. sildenafila, vardenafila e tadalafila), formulações com prostaglandina E1 intrauretral/intracavernosa e preparações com testosterona. Trazodona, ioimbina e produtos fitoterápicos, embora utilizados no tratamento da DE não são formalmente recomendados pela American Urological Association (CORONA et al., 2015).

Os inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5-i) marcaram uma mudança no tratamento da DE, bem como mais pacientes iniciaram os seus tratamentos com a disponibilidade dessa opção farmacológica conveniente. Esses agentes exercem seus efeitos através do bloqueio seletivo da enzima fosfodiesterase 5 nas células musculares lisas cavernosas. Dessa forma, eleva a concentração de GMPc, aumentando o relaxamento da musculatura lisa, o fluxo sanguíneo cavernoso e resultando em uma função erétil prolongada. Embora cada um dos PDE-i apresente efeitos farmacodinâmicos semelhantes, há diferenças farmacocinéticas entre os mesmos que podem influenciar a sua preferência pelo paciente. A sildenafila e a vardenafila são ambos rapidamente absorvidas, alcançando a concentração plasmática máxima (Cmax) em 60 minutos e possuem meias-vidas terminais de aproximadamente 4 a 5 horas. Já a tadalafila atinge a Cmax mais lentamente, em aproximadamente 2 horas. Contudo, a meia-vida da tadalafila é de 17,5 horas, conferindo a flexibilidade desejável de uma ação de duração mais prolongada. A meia-vida prolongada da tadalafila levou a aprovação para sua administração diária, uma vez ao dia no tratamento da DE (LIN; DOUGLASS , 2010).

Opções farmacológicas para o tratamento da ejaculação precoce
Estratégias para modificação de comportamento e agentes farmacológicos como inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos e preparações tópicas (ex.creme com lidocaína/prilocaína) são atualmente recomendados para o tratamento da EP. Ensaios clínicos avaliando os antidepressivos tricíclicos para o tratamento da EP têm focado primariamente na clomipramina que tem demostrado possuir efeitos favoráveis no tempo de latência ejaculatória intravaginal em vários estudos (MONTAGUE et al., 2004; LIN; DOUGLASS, 2010). Em um estudo cruzado envolvendo 36 homens com EP tratados com fluoxetina, sertralina, clomipramina e placebo; a clomipramina proporcionou o maior efeito no tempo de latência ejaculatória intravaginal (de 46 segundos antes do tratamento para 5,75 minutos, P<0,01) e na satisfação sexual do paciente (KIM; SEO, 1998). Os efeitos adversos anticolinérgicos como sonolência, tontura, boca seca e fadiga são reportados em pacientes tratados com clomipramina e resultam em eventual descontinuação da terapia. Entretanto, sua administração sob demanda pode minimizar esses efeitos e melhorar a tolerabilidade do paciente (LIN; DOUGLASS, 2010).

Conveniência da via sublingual para administração de medicamentos para o tratamento da disfunção erétil
A via sublingual é uma via de administração considerada útil quando se deseja um rápido início de ação do medicamento associada com uma melhor conveniência para o paciente. A administração sublingual consiste em colocar o medicamento sob a língua para que após a dissolução o fármaco alcance a circulação sistêmica através da superfície ventral da língua e do assoalho da boca. As moléculas solubilizadas do fármaco são rapidamente absorvidas para veia reticulada na camada inferior da mucosa oral e transportadas através das veias faciais, veias jugulares internas, veia braquiocefálica e então, drenadas para circulação sistêmica. A porção de fármaco absorvida através dos vasos sanguíneos sublinguais evita o processo do metabolismo de primeira passagem hepática, resultando em uma maior biodisponibilidade e em um possível requerimento de uma dose terapêutica menor. A difusão passiva é o principal mecanismo pelo qual o medicamento é absorvido através da mucosa oral na membrana lipoide (PRITI et al., 2015). A absorção do medicamento através da via sublingual é 3 a 10 vezes maior que a via oral (NARANG; SHARMA, 2010). Devido a alta permeabilidade e ao rico suprimento sanguíneo, a via sublingual pode produzir um rápido início de ação com a redução do período de liberação. Como exemplo, pode-se citar o potente vasodilatador coronariano, trinitrato de glicerila, empregado no tratamento da angina. Após sua administração sublingual na forma de spray, esse fármaco torna-se farmacologicamente ativo em apenas 1 a 2 minutos (BIND; GNANARAJAN; KOTHIYAL, 2013). A administração de inibidores da fosfodiesterase-5 através da via sublingual também tem sido avaliada em alguns estudos, mostrando eficácia e segurança nessa via alternativa. Além disso, esses estudos relatam a obtenção de vantagens adicionais em relação à via oral na obtenção de um início de ação mais rápido e maior biodisponibilidade (DEVICI et al., 2004; CARLS et al., 2014; SHEU et al., 2016). Um estudo conduzido por DEVECI e colaboradores (2004) mostrou que a resposta geral obtida em pacientes com 20mg de sildenafil sublingual foi similar àquela obtida com a dose de 50mg via oral desse mesmo fármaco com menor incidência de efeitos adversos e obtenção de ação mais rápida (DEVICI et al., 2004).

Conclusão
De acordo com evidências apresentadas por vários estudos é possível que a ejaculação precoce e a disfunção erétil dividam um ciclo vicioso, onde um homem ao tentar manter controle de sua ejaculação venha institivamente reduzir seu nível de excitação, comprometendo a ereção (disfunção erétil). Por outro lado, tentativas desse mesmo homem em obter uma ereção basicamente através do aumento da excitação podem levá-lo à ejaculação precoce. Portanto, o tratamento farmacológico simultâneo de ambas condições pode possivelmente representar uma opção terapêutica eficaz para os pacientes. A via sublingual pode ser desejável para administração de medicamentos, incluindo aqueles empregados na DE e EP. A obtenção por essa via de uma maior rapidez no início de ação e aumento da biodisponibilidade, resultam potencialmente na maior conveniência para o paciente; tornando possível a redução da dose terapêutica necessária, bem como a diminuição de eventuais efeitos adversos medicamentosos.

Exemplo de formulação:

SPRAY SUBLINGUAL COM CLOMIPRAMINA e TADALAFILA

Composição
Cloridrato de clomipramina ................. 12,5 a 25mg *
Tadalafila .......................................... 5 a 10mg
Veículo edulcorado e flavorizado qsp .. 4 jatos
Mande: 10mL

Indicação: disfunção sexual erétil e ejaculação precoce.
Posologia: 4 jatos via sublingual, 30 minutos antes do intercurso sexual.

*Observação: É necessária apresentação da receita de controle especial original em duas vias, sendo a primeira via de retenção da farmácia. Dados do paciente: nome completo, endereço e RG.

Referências:
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